PNC-27

• Gli studi preclinici riportano formazione di pori di membrana dipendente da HDM-2 e necrosi rapida in diversi modelli di cellule tumorali, mentre i controlli non trasformati esaminati risultavano meno colpiti
• È stata riportata attività nelle cellule K562 prive di p53, sostenendo un meccanismo indipendente da p53 in tale modello
• Gli effetti della combinazione con paclitaxel sono stati dimostrati in vitro e in un modello murino di carcinoma ovarico ID8
• Uno studio del 2019 ha riportato attività contro modelli umani e murini di leucemia mieloide acuta, comprese popolazioni arricchite di cellule staminali leucemiche, preservando al contempo l’attività delle cellule staminali ematopoietiche normali negli esperimenti murini esaminati
• Uno studio cellulare del 2024 ha inoltre riportato distruzione della membrana mitocondriale
• Nessuno di questi risultati costituisce una convalida clinica nell’uomo.

CAS

1159861-00-3

Formula

C₁₈₈H₂₉₃N₅₃O₄₄S

Massa molecolare

4031.72

Aspetto

Polvere liofilizzata da bianca a biancastra

Purezza

Obiettivo ≥ 99.0% · COA del lotto

Conservazione

Attenersi al COA del lotto rilasciato e alle istruzioni del fornitore. Salvo diversa indicazione nella documentazione del lotto, mantenere il materiale liofilizzato sigillato, essiccato e protetto dalla luce a una temperatura pari o inferiore a −20 °C; evitare cicli ripetuti di congelamento e scongelamento dopo la ricostituzione e definire la stabilità della soluzione nel protocollo convalidato del laboratorio.

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14–21 giorni

PNC-27 è un peptide chimerico di ricerca di 32 residui, composto dal segmento di legame a HDM-2 di p53 (residui 12-26) fuso a un peptide di permanenza nella membrana derivato dalla sequenza penetratina di Drosophila Antennapedia. Studi cellulari e animali riportano una lisi selettiva nei modelli che presentano HDM-2 associato alla membrana, ma ciò rimane evidenza preclinica e non stabilisce efficacia o sicurezza nell’uomo. La FDA non ha approvato PNC-27 per alcuna malattia e ha avvertito i consumatori dopo il rilevamento di contaminazione batterica in soluzioni per inalazione commercializzate. Un caso clinico del 2017 ha descritto un’emorragia gastrointestinale fatale dopo un trattamento sperimentale; il nesso causale non è stato stabilito.

• Ricerca su HDM-2 associato alla membrana e formazione di pori in modelli cellulari pancreatici, mammari, di melanoma, ovarici e leucemici. Ricerca sulla necrosi indipendente da p53 nelle cellule leucemiche K562 prive di p53
• Studio ex vivo di colture di carcinoma ovarico epiteliale derivate da pazienti
• Ricerca sulla combinazione con paclitaxel nelle cellule ID8 e in un modello murino di carcinoma ovarico
• Ricerca sulla leucemia mieloide acuta e sulle cellule staminali leucemiche in modelli preclinici umani e murini
• Ricerca sulla distruzione della membrana mitocondriale nelle cellule MIA-PaCa-2
• Nessuno studio interventistico nell’uomo pubblicato e sottoposto a revisione paritaria stabilisce sicurezza clinica, efficacia, dose o via.

Si propone che PNC-27 si leghi a HDM-2 associato alla membrana mediante il proprio dominio derivato da p53. I complessi PNC-27-HDM-2 si assemblerebbero quindi intorno a pori transmembrana, causando una rapida perdita dell’integrità della membrana e morte cellulare necrotica, processo denominato “poptosi” dagli autori. Il modello K562 privo di p53 sostiene un’attività indipendente da p53. Uno studio cellulare del 2024 su MIA-PaCa-2 ha inoltre rilevato PNC-27 sulle membrane mitocondriali, perdita della ritenzione del colorante mitocondriale e conservazione della ritenzione del colorante lisosomiale. Questi meccanismi sono preclinici e dipendenti dal modello.

• PNC-27 non è approvato dalla FDA per alcuna malattia
• Il 10 gennaio 2017, la FDA ha avvertito i consumatori di non acquistare né utilizzare PNC-27 dopo il rilevamento di Variovorax paradoxus in un campione di soluzione per inalazione
• Il 27 marzo 2017, la FDA ha riportato Ralstonia insidiosa in un altro campione di soluzione per inalazione
• La FDA ha dichiarato che i prodotti contaminati possono causare infezioni gravi, potenzialmente letali, e ha identificato bambini piccoli, anziani, persone in gravidanza e soggetti immunocompromessi come gruppi a rischio più elevato
• L’avvertimento ha inoltre documentato forme nebulizzate, endovenose, supposte vaginali e supposte rettali commercializzate, nessuna delle quali valutata o approvata dalla FDA come sicura ed efficace
• Un caso clinico ACG del 2017 ha descritto emorragia gastrointestinale massiva e decesso dopo un trattamento sperimentale con PNC-27, lasciando esplicitamente irrisolto il nesso causale
• Nessuno studio nell’uomo sottoposto a revisione paritaria o insieme di dati farmacocinetici nell’uomo stabilisce sicurezza, efficacia, dose o via
• PNC-27 non deve sostituire le cure oncologiche basate sulle evidenze.

Interazioni riportate nella letteratura

• Paclitaxel: è stata riportata una sinergia preclinica nelle cellule ID8 e in un modello murino di carcinoma ovarico (PMID 28667027)
• Corpi chetonici: un’affermazione compare in fonti secondarie, ma non è stato identificato alcuno studio primario sottoposto a revisione paritaria e tracciabile e non deve essere presentata come stabilita
• Altri inibitori HDM-2/MDM2: la sovrapposizione dei bersagli è teoricamente possibile, ma non è stato identificato alcuno studio d’interazione
• Non sono stati individuati dati affidabili d’interazione per timosina alfa-1, BPC-157, TB-500 o altri peptidi di ricerca comunemente co-commercializzati.

PNC-275 mg · WHJLP-PNC5-260415-C

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• Per il materiale destinato ad attività cellulari, definire limiti di endotossine e carica microbica appropriati al laboratorio e richiedere i corrispondenti risultati del lotto rilasciato
• Esaminare solventi residui, contenuto d’acqua e contenuto del controione quando influiscono sulla concentrazione del saggio
• Rifiutare dichiarazioni di sterilità non documentate e qualsiasi affermazione secondo cui il materiale di grado ricerca sarebbe idoneo all’uso umano
• Far corrispondere CAS 1159861-00-3 e PubChem CID 16201774 alla sequenza del peptide libero di 32 residui, confermando al contempo la forma fornita nel COA.

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• Riferimento 3) Davitt K, et al. The anti-cancer peptide, PNC-27, induces tumor cell necrosis of a poorly differentiated non-solid tissue human leukemia cell line that depends on expression of HDM-2 in the plasma membrane of these cells. Annals of Clinical and Laboratory Science. 2014;44(3):241-248. PMID 25117093.
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• Riferimento 5) Aguon PM, et al. Experimental PNC-27 Therapy and Massive GI Hemorrhage: A Complication or Coincidence? American Journal of Gastroenterology. 2017;112:S1035-S1036. doi:10.14309/00000434-201710001-01880.
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• Riferimento 7) Pincus MR, et al. PNC-27, a Chimeric p53-Penetratin Peptide Binds to HDM-2 in a p53 Peptide-like Structure, Induces Selective Membrane-Pore Formation and Leads to Cancer Cell Lysis. Biomolecules. 2022;12(5):684. PMID 35625682; PMCID PMC9138867.
• Riferimento 8) Krzesaj P, et al. Anti-Cancer Peptide PNC-27 Kills Cancer Cells by Unique Interactions with Plasma Membrane-Bound hdm-2 and with Mitochondrial Membranes Causing Mitochondrial Disruption. Annals of Clinical and Laboratory Science. 2024;54(2):137-148. PMID 38802154.

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